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抗疫前线，同济药师说：新冠肺炎药物治疗之孕产妇用药安全

孕产妇用药安全

背景

2019年12月以来，始发于湖北武汉的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染(🚤)迅速流行。其传染性强，国家(🗾)卫生健康委员会明确指出儿童和孕产妇是新型冠状(🙄)病毒感染的肺炎的易感人群[1]。

孕产妇由于机体处于特殊(✊)免疫耐受状态，发病及诊治有其特殊性。孕产妇受体内高水平的雌孕(🍻)激素的影响，上呼吸道黏(👚)膜增厚、轻度充血、水肿，易发生上呼吸道感(👮)染。在妊娠中晚期，潮气量增大、膈肌上抬、肺部扩张受限，使孕产妇成为各(♏)类病毒的易感人群，其对病毒(🍞)性呼吸系统感染的炎症应激反应明显增高。故孕产妇一旦感染新型冠状病毒，尤其是中晚期妊娠妇女，病(💊)情发展迅速，应高度重视，加强防(🌌)范[2]。

问(🙍)题一：未感染新型冠状病毒的孕产妇是否需要服用相关药物进行预防？

对于(💚)没(💂)有任何症状，非疑似感(🕌)染的(😩)孕产妇，不推荐盲目口服药物（如(👵)板蓝根、连花清瘟胶囊、双黄连口服液、藿香正气液、奥司他韦胶囊等）进行预防。

比起(💬)用药物进行预防，孕产妇的个人防护(🐶)更为重要。疾病流行期间尽量避免与他人(🅿)近距离接触，减少不必要的外出，避免去人多或空气(🌅)不流通的地方，如需去医院产检，一定要戴口罩。注意勤洗手、洗脸、(🚩)戴口罩。如有发热、咳嗽等(👧)不(👕)适及(🚰)时就诊[3]。

问题二：若孕产妇感染新型冠状病毒，能选用什(🍺)么(🎓)抗病毒药物？

新(🚢)型(🔫)冠状病毒传染性强，临床上试用洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔、达芦那韦(🕜)考比司他、瑞德西韦(🍫)等进行(😮)治疗。

孕(😕)产妇可试用：洛匹那韦/利托那韦（商品名(🚽)：克力芝）、α-干扰素

（1）克力芝最早是治疗艾滋病的，国际(🌻)上从2000年开(🗺)始使用，中国从2008年(📱)开始使用。洛匹那韦(🕝)和利托那韦均为病毒的蛋白酶抑制剂，导致生成未成熟(🎲)的病毒，从而无(😳)法启动新的感染周期。利托那韦可抑制 CYP3A 介导的洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦在体内的血药浓度。

美国食品药品管理局（FDA）对该药的妊娠安全(🌘)性分级为C级。有文献报道指出(👧)，对(🆘)于孕产妇该药(🕐)并不增加早产(🚓)（＜37周妊娠）率和低(➕)出生体重率，且产后无需调整(🍫)剂量。标准剂量的(🎮)洛匹那韦和(🧢)利托那韦作为高效抗逆转录病毒治疗的一部分在孕妇中使用的安全性和有效性无特殊[4]。基于动物实验研究和有限的人类报(🎆)告，该药似乎不会(🍂)增加不良妊娠结局的风险。该药已列入HIV孕期首选用药方案[5]。《新型冠状病(🐚)毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》及《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》中推荐(🍷)洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg，每粒）(♟)每次2粒，每日2次(🤵)，疗程不超过(🐁)10天[3,6]。孕妇及家(🧗)属在被充分告知使用该药的孕妇获(🗨)益(🥤)及胎儿的潜在风险后(🌊)，权(🖼)衡利弊(💗)，可选择用药。用药期间需注意药物相互作用及不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、血脂异常、心脏传(🍍)导阻滞、肝炎、胰(🛃)腺炎等。

需要注意的是，洛(🥪)匹那韦/利托那韦除有片剂外，还有口服溶液。由于口服溶液中含有乙醇(😘)和丙二醇，孕妇应避免使用。

（2）α-干扰素是人类应对病(⏮)毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子，其可诱(🕔)导同种细胞产生抗病毒蛋白，形成抗(🍦)病毒状态，限制病毒进一步复制和扩散。FDA对其的妊娠(😴)安全性分级为C级。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试(🕖)行第六版）》及《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》中推荐α-干扰素雾(😻)化吸入，成人每次500万U，加入灭菌注射用水2 ml，每日2次[3，6]。对于孕早期患者应充分告知使用该药有阻碍胎儿生长发育风险[7]。

孕妇使用需权衡利弊：(🐀)达芦那韦考(♏)比司他

达芦那韦为 HIV 蛋白酶抑制剂，通过抑制蛋白酶的活性来靶向抑制(💮)病毒的组装，并减少体内 HIV 的数量；考比司他是药代动力学增效剂，可提高达芦那韦的临床有效性 。2020年2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队公布的最新研究成果表明，在体外细胞实验中达芦那韦在300微摩尔浓度下能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制率达280倍。FDA对达芦那韦考(🌬)比司他的妊娠安全性分级为C级。目前尚缺乏达芦那韦考比司他在妊娠期使用的(🥍)资料，因此针对妊娠期妇女仅当对母亲和/或胎儿的潜在获益大于潜在风险时方可使用[8]。

孕妇不建议使用：阿比多尔

阿比多尔是一种广谱抗病毒药物，通过抑制病毒复制早期膜融合发挥抗病毒(🔤)作用。近(🐼)日李兰娟团队的研究成果表示，在体外细胞实验中阿比多尔(👮)在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠(🙈)状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病(🏰)变效应(🏕)。随后在《新型冠状病毒肺(🎚)炎诊疗方案(🏚)（试行第六版）》中也将其纳入抗病毒治疗中，用法用量是成(📌)人200mg，每日3次，疗程不超过(🐧)10天。但目前尚缺乏阿比多尔在妊娠期使用的资料，考虑到俄罗(🎸)斯在进行特殊人群应用阿比多尔的研究时未纳入孕妇群体(🤭)[9]，故暂不(🥐)推荐妊娠期妇女使用。

孕妇(💠)禁用：利巴韦林、磷酸氯喹

（1）利巴韦林为合(🏕)成的核苷类抗病毒药物(🏌)，可抑制病毒复制。虽然在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六(🔩)版）》中(🦍)提及可在使用干扰素或洛匹(🍄)那韦/利托那韦的同时加用利巴韦林500mg/次，每日2至3次静脉输注(🎩)，疗程不超过10天[6]，但考虑到FDA对利巴韦林的妊娠安全性分级为X级，妊娠期妇女使用该药可能导致胎儿损害，如出生缺陷、流产或死产，故孕妇应禁用该药。对于备孕期的女性和男性也应避免使用，若确需使用，应在(🏵)用药(🤬)期间及停药后6个月内采取有效的避(🏓)孕措施。

（(😀)2）磷酸(🦄)氯喹最早用(💪)于治疗疟疾，现在风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的治疗中也发挥着重要作用。FDA对其的(🔀)妊娠安全性分(🍸)级为C级。近期的临床研究结果初步显示，该药(🐢)对新冠肺炎有一定的治疗效果，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六(✒)版）》将其纳入到抗病毒治(🚹)疗药物当中。考虑到该药可通过胎盘，胎儿血药浓度与母体相似。妊娠妇女(📋)大量服用该药可造成小儿先(📄)天性耳聋、智力迟缓、脑积水、四肢缺(🤺)陷等，故妊娠妇女禁用。

问题三：若孕产妇感染新型冠状病毒且合并(🥙)细菌感染，抗菌药物应(🔏)如何选择？

加强细菌学监测，有继发细菌感染证据时及时应用抗菌药物。无明确继发细菌感染证据时，避免盲目或不恰当使用抗菌药物。必须使用抗菌药物时，尽量选择使用对胎儿影响小的抗菌药物。

问题四：(🏦)若孕产妇感染新型冠状病毒，可以使用糖皮质激素吗？

孕妇(🐥)慎用糖皮质激素(🍅)。对于危重症(🐘)患者，糖皮质激素（包括甲泼尼松龙、氢化可(🌆)的松等）可被酌情短期内（3~5天）使用，剂量不超过相当于甲泼(🦒)尼龙1~2 mg/（kg·d）[6]。甲泼尼龙孕期使用可被胎盘的11β-羟基类固醇脱氢酶灭活，仅少量（10%）进入胎儿[3]。近期的一个Meta分析结果也表明，目前尚缺乏足够的证据证明使用糖皮质激素会增加妊娠期糖(🍖)尿病、子痫、早产、低出生体重等母胎不良结果的风险[10]。因此，短期使用糖皮质(🚶)激素对胎儿是相对安全的[11]。新型冠状(⛴)病毒感染孕妇使用糖皮质激素对胎儿的影仍需进一步探讨。

问题五：疫情流行期间母乳喂养应(😋)注意什么？

目前，尚不确定母乳中是否有新型冠状(🧗)病毒，因此对于疑似或已确诊新型冠状病(👾)毒(📗)感染孕妇(🥢)的新生儿，暂不推荐母乳喂养，但建议定期挤出乳汁，保证泌乳，直至排除或治愈新型冠状病毒感染后(🍒)才可行母乳喂养。

专家点评

在对确诊的(🌬)孕产妇(⛑)进行救治时，需以孕产妇的生命安全为前提，再考虑药物对胎儿(⛷)的影响，充分权衡利(🔡)弊。抗病毒治疗建议使用FDA妊娠安全等级C类药物，避免D类药(🧓)物使用；抗菌药(⛓)物建议选择FDA妊娠安全等级(🛵)B类药物。如孕周<28周，以感染科治疗为主，经积极治疗得以控制则继续妊娠；若病情进(🐙)展迅速，则需及时终止妊娠。中医药治疗方案需由中医科专家会诊后决定。对于孕早期感染孕妇，在规范治疗的同(👢)时需告知患者及家属药物可能(🥉)的潜在致畸(⏯)风险，疾病治愈后需加强遗传咨询及产前(❓)诊断，必要时终止妊娠。

点评专家

赵建平，教授，主任医师，博士生导师，现任华中科技大学同济医院呼(🎪)吸与危重症医(🚞)学科主任，湖北省新型冠状病毒专家组组长，中国医师协会呼吸(😈)病分会常委，中华医学会呼吸病分会慢阻肺学组委员，中华医学会武汉市呼吸分会副主任委员，武汉市防痨学会副(👃)理事长。

参考文献：

[1] 国家卫生健康委员会.关于做(📙)好儿童和孕产(🥝)妇新型冠状病毒感染的肺(🌙)炎疫情防控工作的通知[EB/OL]. [2020-02-02]

http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/de2d62a5711c41ef9b2c4b6f4d1f2136.shtml

[2] 王新燕，吴杰，鲁新(🆒)华，等. 河南省新型冠状病毒(🕥)(2019-nCoV)感染孕产妇管理策略建议[J/OL].郑州大学学报(医(🗿)学版):1-3[2020-0210].https://doi.org/10.13705/j.issn.1671-6825.2020.01.167.

[3] 中国医师协会妇产科医师分会(❓)母胎医师专业(🌔)委员会，中华医学会妇产(🚚)科分会产(👐)科学组，中华医学会围产医学分会，《中华围产医学杂志》编辑委员会. 妊娠期与产褥(✔)期新(🆘)型冠状病毒感染专家建议[J]. 中华围产医学杂志. 2020,23（02）:73-79. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2020.02.001

[4] Pasley MV, Martinez M, Hermes A, d'Amico R, Nilius A. Safety and efficacy of lopinavir/ritonavir during pregnancy: a systematic review. AIDS Rev. 2013;15(1):38–48.

[5] 华中科技大学同济医院. 新型冠状病毒感染的肺炎流行期间孕产妇及新生儿管理指导意见（第一版）[J/OL]. [2020-01-28]

https://www.tjh.com.cn/html/2020/0128/28728.shtml#title

[6] 国家卫生健康委员会. 关于印发新型冠状病毒肺炎诊(🐅)疗方案（试行第六版）的通知[EB/OL]. [2020-02-18].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml

[7] Baines KJ, Rampersaud AM, Hillier DM, et al. Antiviral inflammation during early pregnancy reduces placental and fetal growth trajectories[J]. J Immunol, 2020,204(3):694-706.DOI: 10.4049/jimmunol.1900888.

[8] 李璐，陈娜，孔丽敏，王融溶，王小娟，徐强，阳平，姜赛平，卢晓阳. 新型冠状病毒感染特殊人群的抗病毒药物治疗方案[J].中国现代(🐐)应用药学, 2020,37(3).

[9] Bulgakova VA, Poromov AA, Grekova AI, et al. Pharmacoepidemiological study of the course of influenza and other acute respiratory viral infections in risk groups. Ter Arkh. 2017;89(1):62–71. doi:10.17116/terarkh201789162-71

[10] Bandoli G, Palmsten K, Forbess SC, et al. A review of systemic corticosteroid use in pregnancy and the risk of select pregnancy and birth outcomes[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2017,43(3):489-502.

[11] 谭虎,曾(🎨)迎春,贺芳,潘兴飞,王懿春,苏春宏,余(🤔)琳,曾(🎆)毅,杜丽丽,陈兢思,冯玲,陈敦金,刘兴会.《妊娠期与产褥期新型冠状(🧝)病毒感染专家建议》解读[J/OL].实用妇产科杂志: 1-8[2020-02-21].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1145.R.20200220.2206.002.html.

抗击疫情是一场没有硝烟的战斗，每个人都在用(🤐)不同的方式参加其中，同济药师愿与您在合理安全用药的道路上同舟共济，一起抗击新冠肺炎，共同迎接黎(🚉)明的曙光。

华中科技大学同济医学院附属同济(🕒)医院药学部

文中部分图片来源于网络

撰稿：华(🕓)中科技大学附属同(🍩)济医院 杨婧雯

审稿：华中(🐚)科技大学附属同济医院 赵建平 刘东

编辑：华中科技大(👏)学附属同济医院 刘璇

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